脂(zhi)質納米顆粒（LNP）是mRNA藥物常用的(de)載體(ti)。目前，BioNTech/輝瑞和 Moderna的(de)mRNA疫(yi)苗(miao)都采用LNP作為運輸載體(ti)，這是這些疫(yi)苗(miao)成功的(de)關(guan)鍵(jian)要素之一。

LNP是一種多組分系統(tong)，通常由可(ke)電離(li)脂質(zhi)或(huo)陽離(li)子類脂質(zhi)化合(he)物、輔助(zhu)脂質(zhi)、膽(dan)固醇、保護(hu)劑聚(ju)乙二醇-脂質(zhi)共(gong)軛物組成。

LNP結(jie)(jie)構組成：每種LNP都由4種輔(fu)料(liao)構成，包括(kuo)可(ke)電(dian)離脂質(zhi)（與mRNA結(jie)(jie)合，將其電(dian)荷由負(fu)電(dian)荷轉化(hua)為電(dian)中性(xing)(xing)，同時限制顆粒(li)(li)毒性(xing)(xing)）；另3種脂質(zhi)可(ke)以(yi)維(wei)持粒(li)(li)子的結(jie)(jie)構并提高穩(wen)定(ding)性(xing)(xing)（來源：Science）

LNP可(ke)將(jiang)mRNA包(bao)裹在(zai)(zai)結構內(nei)(nei)部空腔中，這(zhe)(zhe)種結構可(ke)以(yi)提高(gao)mRNA體內(nei)(nei)穩(wen)定性，有(you)利(li)于(yu)(yu)mRNA發揮作用(yong)(yong)。然(ran)而，制(zhi)劑(ji)中的LNP載體是藥物注射后疼(teng)痛與炎癥等不良反應的主要誘(you)因(yin)。此外，mRNA發揮作用(yong)(yong)必(bi)須經過其翻(fan)譯(yi)出(chu)對應的蛋白質實現，需要mRNA從(cong)顆(ke)粒(li)中逃逸(yi)出(chu)來，然(ran)而，這(zhe)(zhe)對于(yu)(yu)細胞(bao)內(nei)(nei)的LNP顆(ke)粒(li)非(fei)常(chang)困(kun)難。最后，當(dang)溫度升高(gao)時，mRNA具有(you)從(cong)LNP中解(jie)離(li)的傾(qing)向(xiang)，因(yin)此這(zhe)(zhe)種制(zhi)劑(ji)必(bi)須低溫保存，這(zhe)(zhe)也限制(zhi)了(le)這(zhe)(zhe)種劑(ji)型(xing)在(zai)(zai)全球(qiu)范圍(wei)內(nei)(nei)的使用(yong)(yong)。總結來說，盡管這(zhe)(zhe)種遞送(song)技術的作用(yong)(yong)有(you)目(mu)共睹，但還(huan)有(you)很大的優(you)化空間。

溫哥(ge)華不列顛哥(ge)倫比亞大學(xue)（UBC）的(de)(de)生物(wu)化(hua)學(xue)家Pieter Cullis開創了LNP藥物(wu)遞(di)送(song)系統，他表(biao)示(shi)：“這種系統明(ming)顯(xian)很有前景，但(dan)是我們還需要(yao)提高LNP的(de)(de)性能，這是肯(ken)定的(de)(de)。” 2020年，Cullis創立了NanoVation Therapeutics，開發了利用LNP將(jiang)核酸安全有效(xiao)地輸送(song)到各種組(zu)織(zhi)的(de)(de)下一(yi)代平臺技術。

來(lai)源：NanoVation Therapeutics官網

目(mu)前，大型(xing)制藥(yao)巨頭和(he)生物(wu)(wu)(wu)技術(shu)公司正在(zai)開(kai)發(fa)新(xin)一代LNP系(xi)統。新(xin)一代LNP技術(shu)遞(di)送能(neng)(neng)力(li)更(geng)強、副作用更(geng)少，可(ke)以幫助mRNA獲得更(geng)高(gao)的(de)(de)穩定(ding)性(xing)并提高(gao)mRNA藥(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)組織靶向能(neng)(neng)力(li)。改進后的(de)(de)這種(zhong)納(na)米顆粒可(ke)以幫助新(xin)冠和(he)其他疾(ji)病(bing)(bing)的(de)(de)mRNA疫(yi)苗實(shi)現更(geng)佳的(de)(de)疾(ji)病(bing)(bing)預防效果(guo)，同時也可(ke)以助力(li)mRNA藥(yao)物(wu)(wu)(wu)發(fa)揮(hui)治療疾(ji)病(bing)(bing)的(de)(de)潛能(neng)(neng)。Philip Santangelo是佐治亞理工學(xue)院的(de)(de)生物(wu)(wu)(wu)醫學(xue)工程師，目(mu)前與多(duo)家(jia)mRNA公司合作過(guo)。他表(biao)示：“遞(di)送方(fang)式的(de)(de)創新(xin)一定(ding)可(ke)以改變(bian)游戲(xi)規則(ze)。”

Cullis在大(da)概20年前開(kai)發(fa)了(le)首個(ge)LNP系(xi)統(tong)，將(jiang)基因沉默藥物(wu)遞送(song)至細(xi)胞(bao)(bao)內(nei)。后(hou)來，他和同(tong)事設計了(le)LNP系(xi)統(tong)中的(de)(de)4種脂質(zhi)成分，幫助(zhu)mRNA進入細(xi)胞(bao)(bao)治療疾病(bing)。這(zhe)種技術(shu)目前在疫(yi)苗(miao)中進一(yi)步擴大(da)使用。RNA疫(yi)苗(miao)公(gong)司VaxEquity的(de)(de)聯(lian)合(he)創始人(ren)，同(tong)時(shi)也是UBC生物(wu)工程(cheng)師Anna Blakney表示：“這(zhe)里面仍需(xu)要(yao)進行大(da)量的(de)(de)優化開(kai)發(fa)工作(zuo)。”當談到如何理解細(xi)胞(bao)(bao)與納(na)米顆粒(li)相互作(zuo)用時(shi)，她補充道：“這(zhe)還是一(yi)個(ge)很大(da)的(de)(de)問號。”

VaxEquity 是一(yi)家英(ying)國生物技(ji)術公(gong)司，開發下一(yi)代(dai)自擴增 RNA 和(he) mRNA疫苗（來源：VaxEquity官網）

3月24日，來自基(ji)因(yin)(yin)泰克的(de)科(ke)學家研究了納米顆(ke)粒如(ru)何激活一條特定的(de)炎癥通路，為這(zhe)一問題找到了部(bu)分(fen)線索。白介素(su)1（interleukin-1，IL-1）對提(ti)高(gao)身體(ti)免疫(yi)力至關(guan)重要，但是(shi)(shi)(shi)這(zhe)種(zhong)(zhong)炎癥因(yin)(yin)子也可能(neng)誘發某些副作(zuo)用(yong)。SM-102是(shi)(shi)(shi)一種(zhong)(zhong)可電離脂質，與mRNA結合并將mRNA封(feng)裝于(yu)(yu)LNP內部(bu)。實驗中，SM-102顯著激活了這(zhe)種(zhong)(zhong)通路。Moderna的(de)mRNA疫(yi)苗也是(shi)(shi)(shi)基(ji)于(yu)(yu)SM-102制備(bei)的(de)，這(zhe)可能(neng)是(shi)(shi)(shi)這(zhe)種(zhong)(zhong)疫(yi)苗在發揮較強的(de)防護作(zuo)用(yong)的(de)同時導致部(bu)分(fen)接種(zhong)(zhong)者感到惡心的(de)原因(yin)(yin)。

人體免疫細胞中，RNA疫苗(miao)誘導產生IL-1細胞因子（取(qu)決于RNA和脂(zhi)質制劑，但主要是IL-1β）。IL-1將觸發(fa)包括IL-6在內的廣譜促炎因子釋放(fang)（來源：Nature Immunology）

基因泰(tai)克研究(jiu)團隊(dui)沒(mei)有(you)評估(gu)BioNTech /輝(hui)瑞mRNA疫苗中使用的(de)(de)(de)類似的(de)(de)(de)脂質。而(er)來自賓(bin)夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院(yuan)的(de)(de)(de)Mohamad-Gabriel Alameh測試了(le)(le)一種相(xiang)關(guan)的(de)(de)(de)脂質分(fen)子(zi)。這(zhe)種脂質分(fen)子(zi)觸發了(le)(le)一系列炎癥(zheng)分(fen)子(zi)，這(zhe)其中既(ji)有(you)促進療效(xiao)的(de)(de)(de)，也(ye)有(you)導(dao)致不(bu)良反(fan)應(ying)的(de)(de)(de)。目前，研究(jiu)人員期望可以設計(ji)出(chu)激活有(you)利的(de)(de)(de)免(mian)疫反(fan)應(ying)，而(er)不(bu)會過(guo)度刺(ci)激有(you)害免(mian)疫通路(lu)的(de)(de)(de)可電離脂質。Alameh表示(shi)：“這(zhe)并不(bu)簡(jian)單，但(dan)應(ying)該是可能的(de)(de)(de)。”

AexeRNA Therapeutics利用專有的LNP遞送平臺技(ji)術AexLNP開發新型mRNA療法和疫苗（來源(yuan)：AexeRNA官(guan)網）

Michael Buschmann與Alameh等人共同創立了AeceRNA Therapeutics。Buschmann曾于2021年帶領一(yi)個研究(jiu)團隊，證明了LNP的(de)電(dian)荷對疫(yi)苗(miao)非(fei)常(chang)重要。小鼠(shu)實驗中，負(fu)電(dian)荷不利(li)于LNP停留在肌肉和淋巴結中引發(fa)預(yu)期(qi)的(de)免疫(yi)反應；相(xiang)反，負(fu)電(dian)荷的(de)LNP傾向于在體內廣泛分布，提高小鼠(shu)發(fa)燒、寒(han)顫和其他不良反應的(de)風險。

LNP遞送效率的(de)(de)(de)主要影響因素(su)之一(yi)是可電離(li)脂質的(de)(de)(de)pKa。負電性(xing)LNP肌內給(gei)藥后會在(zai)肝(gan)臟中出現更多的(de)(de)(de)脫(tuo)靶蓄積，這可以通過離(li)子型脂質和LNP的(de)(de)(de)適(shi)當優化改善（來源：Communications Biology）

為了減(jian)少(shao)LNP的電荷負載量，研究人員替換了具有不(bu)同化學性質的可電離脂質。根據去年在預印本平臺(tai)上(shang)發表的論(lun)文，這種新型(xing)LNP制備的新冠mRNA疫苗(miao)在小鼠體內產生了相較于傳統(tong)遞送系統(tong)更多的保護性抗體，而且(qie)副作用更少(shao)。

一種多質子可(ke)電(dian)離脂質C24肌內(nei)給藥可(ke)減少(shao)肝臟蓄(xu)積，提(ti)高編碼蛋白表達水平(ping)，增強(qiang)病毒防御能力（來源：Research Square）

特(te)拉維夫大學的(de)(de)(de)生(sheng)物化(hua)學家、疫苗(miao)遞送領域(yu)初創公司NeoVac的(de)(de)(de)聯(lian)合創始人Dan Peer還(huan)開(kai)發(fa)了具有非典型結構的(de)(de)(de)新(xin)型可(ke)電離(li)脂質庫。在(zai)一項未公開(kai)發(fa)表的(de)(de)(de)實驗中，這些(xie)新(xin)型可(ke)電離(li)脂質可(ke)以幫助(zhu)mRNA疫苗(miao)產生(sheng)較少的(de)(de)(de)副作用，并且(qie)在(zai)室溫條(tiao)件下的(de)(de)(de)穩定(ding)性更強。

目前，也有(you)(you)研究(jiu)團隊致(zhi)力于改(gai)善LNP的細胞(bao)攝取與(yu)內(nei)(nei)涵體逃逸(yi)。內(nei)(nei)涵體幫助LNP進入細胞(bao)，然而，大(da)(da)量(liang)的LNP被束縛在內(nei)(nei)涵體內(nei)(nei)，導致(zhi)mRNA還沒有(you)(you)被釋(shi)放(fang)就被內(nei)(nei)涵體破壞了。俄(e)勒岡(gang)健康與(yu)科(ke)學(xue)大(da)(da)學(xue)的生物工程(cheng)師Gaurav Sahay評論道：“有(you)(you)大(da)(da)量(liang)的RNA沒有(you)(you)發揮作用。”

和膽固醇(chun)一樣，可(ke)(ke)電離脂質的(de)(de)(de)形狀也(ye)可(ke)(ke)以(yi)影響LNP從內(nei)涵體(ti)中逃(tao)(tao)逸的(de)(de)(de)能力。Sahay及其同事于(yu)2020年報道了不同類(lei)型的(de)(de)(de)膽固醇(chun)可(ke)(ke)以(yi)改善LNP從溶酶(mei)體(ti)逃(tao)(tao)逸的(de)(de)(de)速(su)率(lv)。Sahay成立了一家名為Enterx Biosciences的(de)(de)(de)公司，致力于(yu)將這些發(fa)現商業化。

將C-24 烷基(ji)(ji)植物甾(zai)醇(chun)引入(ru)LNP（eLNP）可提高基(ji)(ji)因(yin)轉染(ran)能(neng)力(li)。烷基(ji)(ji)鏈的(de)長度、甾(zai)醇(chun)環(huan)的(de)柔性(xing)與羥基(ji)(ji)極性(xing)是(shi)轉染(ran)能(neng)力(li)的(de)重(zhong)要(yao)影響因(yin)素。相(xiang)對于(yu)傳統的(de)LNP的(de)球形結構(gou)，eLNP結構(gou)呈(cheng)多面體。eLNP細胞攝取和保留增強(qiang)，從內涵體中穩(wen)定(ding)釋放的(de)能(neng)力(li)更大。（來源：Nature Communications）

賽諾菲已經開始對(dui)特(te)制的LNP進行頭對(dui)頭的臨床試驗。例如(ru)，在一項2021年(nian)啟動(dong)的一項試驗中，該公司評估了兩種遞送(song)流(liu)感mRNA疫苗的LNP制劑。根據初步數據，賽諾菲mRNA卓(zhuo)越(yue)中心(xin)研究和生物標志物負責人Frank DeRosa在2021年(nian)12月的一次投資者(zhe)活動(dong)中宣布，其中一種脂質納米粒預(yu)防流(liu)感性能顯著，但在高劑量下也導致了更多的不(bu)良反(fan)應。

Arcturus Therapeutics是(shi)一(yi)家專注于(yu)RNA療法的公(gong)司，目(mu)前產品管線(xian)中有2個新冠疫苗(miao)分別進入(ru)臨(lin)床III期(qi)與II期(qi)，一(yi)項(xiang)肝臟mRNA藥物(wu)進入(ru)臨(lin)床II期(qi)（來源：Arcturus官網）

而包括BioNTech和(he)Arcturus Therapeutics在(zai)(zai)內的其(qi)他公(gong)(gong)司已經(jing)開始試圖從LNP中除去PEG。PEG在(zai)(zai)LNP可以起到(dao)穩定(ding)結構的作(zuo)用(yong)，但近來有研究表明(ming)PEG與疫苗某些不(bu)良反應有關。與此(ci)同時，其(qi)他更(geng)多的公(gong)(gong)司則致力(li)于優化遞(di)送mRNA的脂質，拓寬mRNA應用(yong)場景，實現從預防到(dao)治療的跨越。輸注LNP后，這種納米顆粒往往傾向于分布到(dao)肝(gan)臟中。為了實現治療疾(ji)病，需要提高mRNA編碼糾正疾(ji)病的蛋白(bai)質精準遞(di)送到(dao)目(mu)標細胞或組織中的能力(li)。

NanoVation Therapeutics的聯合創(chuang)始人兼首席執行(xing)官Dominik Witzigmann表示(shi)：“LNP的遞送將成(cheng)為擴展(zhan)mRNA應用領域的關鍵(jian)。”

聚(ju)肌氨酸（pSar）是內源(yuan)性物質肌氨酸的聚(ju)合物。利用(yong)(yong)pSar代替PEG實(shi)現減少LNP的聚(ju)集和體內的網狀內皮系統清除作(zuo)用(yong)(yong)，可提高RNA轉染效(xiao)率(lv)，減少促(cu)炎因子釋放，降(jiang)低補體活化（來源(yuan)：ACS Applied NanoMaterials）

隨著mRNA新冠疫苗為(wei)BioNTech/輝(hui)瑞和 Moderna帶來的(de)豐(feng)厚利潤，產業界對于LNP技(ji)術的(de)關注度日益(yi)提高，與之相關的(de)利益(yi)沖突也(ye)越來越多。Alnylam Pharmaceuticals開發的(de)第一(yi)款以(yi)LNP遞送的(de)一(yi)種基因沉默藥物(wu)于2018年獲(huo)批，用于治(zhi)療(liao)一(yi)種罕見的(de)神經(jing)退行性疾病(bing)。Alnylam認為(wei)在(zai)其(qi)基礎專利中(zhong)覆蓋了(le)BioNTech/輝(hui)瑞和Moderna新冠疫苗中(zhong)的(de)脂質(zhi)成分(fen)權利要求。而Cullis創立的(de)另一(yi)家加拿(na)大(da)公(gong)司Arbutus BioPharma也(ye)在(zai)向Moderna索取賠(pei)償，因為(wei)Arbutus聲稱Moderna侵犯了(le)該公(gong)司一(yi)項由一(yi)定比(bi)例(li)脂質(zhi)構(gou)成LNP系(xi)統的(de)專利。

不(bu)(bu)過，伊利(li)諾伊大學法學院生物技術(shu)專(zhuan)利(li)律師Jaco Sherkow認為，這(zhe)(zhe)些產權糾紛(fen)不(bu)(bu)會對LNP創新造成負面干(gan)擾，“這(zhe)(zhe)個(ge)領域(yu)有太多錢可以燒了。”

專家點評

星銳醫藥 科學創始人 程強博士

程(cheng)強(qiang)博士，星銳醫藥科學創始人、北京(jing)大(da)學研(yan)究員、國家級青年人才。長期(qi)從事新型 RNA 脂質(zhi)納米藥物(wu)研(yan)發，以(yi)脂質(zhi)納米顆粒（LNP）為技(ji)術(shu)支撐(cheng)，通(tong)過精準遞送 RNA（mRNA、siRNA、Cas-sgRNA等(deng)(deng)）到病灶(zao)部位(wei)，以(yi)實現(xian) RNA 在遺(yi)傳性疾病、代(dai)謝類疾病、癌(ai)癥等(deng)(deng)多種(zhong)疾病中的治療(liao)應用。以(yi)第一/通(tong)訊作者（含共同(tong)）在Nature Nanotechnology、Nature Materials、PNAS、Nature Communications、Advanced Materials 等(deng)(deng)期(qi)刊相繼發表學術(shu)論文40余篇，被引2400余次，申請或已授權(quan)國際(ji)/國內專利10余項(xiang)，多項(xiang)研(yan)究成果已幫(bang)助中、美(mei)(mei)多家生(sheng)物(wu)技(ji)術(shu)公司獲得數億美(mei)(mei)元融(rong)資。

進入LNP領域的機緣

2011年(nian)到2016年(nian)，我(wo)在(zai)(zai)北京大學(xue)分子醫學(xue)研究(jiu)所攻讀博(bo)(bo)士學(xue)位(wei)，導師是(shi)梁(liang)子才教(jiao)授。梁(liang)子才教(jiao)授是(shi)（蘇州）瑞博(bo)(bo)生物(wu)(wu)公司的(de)創始人、董事長，也是(shi)國內小(xiao)核酸（siRNA）制藥的(de)領軍人物(wu)(wu)。大家現在(zai)(zai)已非常(chang)熟悉(xi)，當前siRNA的(de)肝臟靶(ba)向遞(di)送是(shi)以GalNAc綴合為主，但在(zai)(zai)很多年(nian)前，LNPs則是(shi)遞(di)送siRNA的(de)主流，并且第一(yi)款(kuan)問世(shi)的(de)Onpattro藥物(wu)(wu)正是(shi)使用的(de)MC3 LNPs載(zai)體(ti)。我(wo)在(zai)(zai)讀博(bo)(bo)期(qi)間可以接(jie)觸到非常(chang)多最前沿的(de)siRNA藥物(wu)(wu)研發項(xiang)目，也是(shi)在(zai)(zai)那(nei)個時(shi)候開始研究(jiu)LNPs載(zai)體(ti)。

SORT-LNP技術的優勢

經過(guo)多年(nian)(nian)的(de)探索，我(wo)與合作伙伴(ban)在(zai)LNPs技(ji)術開(kai)發方面(mian)也取得了一些創新成果。在(zai)2020年(nian)(nian)發表于Nature Nanobitechnology雜(za)志上的(de)一項研究中，我(wo)們首次報道了SORT（Selective ORrgan Targeting）技(ji)術。通過(guo)額外(wai)添(tian)加(jia)一種SORT分子，我(wo)們系統地設計了多種靶向(xiang)肝(gan)外(wai)組織的(de)LNPs。我(wo)們證實(shi)，在(zai)SORT分子的(de)幫助下(xia)，LNPs可特異性靶向(xiang)肺、脾、肝(gan)臟(zang)，并實(shi)現相關細(xi)(xi)胞(bao)（包括上皮(pi)細(xi)(xi)胞(bao)、內皮(pi)細(xi)(xi)胞(bao)、B細(xi)(xi)胞(bao)、T細(xi)(xi)胞(bao)和肝(gan)細(xi)(xi)胞(bao)）的(de)mRNA遞送和基因編(bian)輯。

與(yu)傳統LNPs的(de)研發相(xiang)比，SORT技術(shu)最大(da)的(de)優(you)勢在于可預(yu)測性和簡便性。由于SORT技術(shu)具有(you)普適性，在研發靶(ba)向(xiang)LNPs載體的(de)時候可以明確給出研發方向(xiang)，因(yin)此大(da)大(da)降低了LNPs篩選庫的(de)樣(yang)本量，從而(er)縮短研發周期。基于這一mRNA靶(ba)向(xiang)遞(di)送技術(shu)，星銳(rui)醫藥的(de)管(guan)線布(bu)局也有(you)相(xiang)應的(de)特點(dian)，針對肝、肺(fei)、脾臟都有(you)項(xiang)目正在推進中。

mRNA疫苗之外的應用

就現有知(zhi)識(shi)來看，遞送mRNA是LNPs的(de)(de)最(zui)佳應用之一，LNPs潛在的(de)(de)應用場(chang)景取決于研發靶(ba)向性LNPs的(de)(de)能力。理論上，mRNA可以表達(da)出(chu)任意我們想(xiang)要的(de)(de)蛋白(bai)，只要LNPs的(de)(de)靶(ba)向性足(zu)夠好，那么(me)LNPs-mRNA的(de)(de)應用場(chang)景將(jiang)無比廣闊。目前除(chu)了熟(shu)知(zhi)的(de)(de)疫苗(miao)外，通過蛋白(bai)替換（表達(da)功能正常的(de)(de)蛋白(bai)）、基因編(bian)輯（表達(da)編(bian)輯系統相關蛋白(bai)）手段，LNPs已經(jing)在代謝疾病、遺傳疾病、癌(ai)癥等治療(liao)中有所(suo)應用。

未來3-5年重點研發方向

當(dang)然，想要(yao)獲得進一步的(de)突(tu)破，LNPs技術仍有很(hen)多挑戰需要(yao)克服。未來(lai)3-5年，靶(ba)向(xiang)(xiang)性（靶(ba)向(xiang)(xiang)特定(ding)臟器(qi)中特定(ding)細胞的(de)能(neng)力）研究(jiu)可能(neng)會是LNPs研發(fa)的(de)重(zhong)點方(fang)向(xiang)(xiang)，這方(fang)面的(de)改進一方(fang)面可明確提升(sheng)治療效果，另一方(fang)面也可降低脫(tuo)靶(ba)效應。就SORT技術而言，接下來(lai)，我(wo)們的(de)首要(yao)任務是明確其具(ju)體(ti)的(de)靶(ba)向(xiang)(xiang)遞送機制(zhi)及作(zuo)用機理(li)，這將(jiang)更有助于指導研發(fa)靶(ba)向(xiang)(xiang)其他重(zhong)要(yao)器(qi)官(guan)的(de)LNPs體(ti)系。

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